Antidepressivi e stabilizzatori dell’umore: un confronto su efficacia, meccanismi d’azione ed effetti a livello cerebrale

di Mario Valente

INTRODUZIONE

La psicofarmacologia offre diversi approcci per il trattamento dei disturbi dell’umore, tra cui gli antidepressivi e gli stabilizzatori dell’umore. Entrambi sono ampiamente utilizzati nel trattamento di condizioni quali la depressione e il disturbo bipolare. Questo articolo si propone di mettere a confronto l’efficacia, i meccanismi d’azione e gli effetti a livello cerebrale di questi farmaci, al fine di fornire un quadro chiaro e aggiornato per la pratica clinica.

ANTIDEPRESSIVI

Efficacia degli antidepressivi

Gli antidepressivi sono principalmente utilizzati per il trattamento della depressione, ma possono essere efficaci anche nel trattamento di altri disturbi dell’umore, come l’ansia e il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD)¹. Diversi studi hanno dimostrato che gli antidepressivi possono ridurre significativamente i sintomi della depressione in oltre il 50% dei pazienti, ma la loro efficacia varia in base al tipo di farmaco e alla gravità della depressione². Nonostante la loro diffusa prescrizione, la loro efficacia e la loro sicurezza continuano a essere oggetto di dibattito tra i professionisti della salute mentale. Questo articolo esamina le ultime evidenze in letteratura sull’efficacia degli antidepressivi e fornisce una panoramica delle ricerche più recenti in questo campo.

Efficacia degli antidepressivi nelle varie classi

Gli antidepressivi possono essere classificati in diverse categorie in base alla loro struttura chimica e al loro meccanismo d’azione. Tra questi, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) sono i più comunemente prescritti (Cipriani et al., 2018). Numerosi studi hanno dimostrato che gli SSRI e gli SNRI sono efficaci nel trattamento della depressione maggiore (Lopez-Munoz & Alamo, 2009).

Tuttavia, gli antidepressivi triciclici (TCA) e gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) sono considerati meno sicuri a causa dei loro effetti collaterali più gravi e della loro tossicità in caso di sovradosaggio (Carvalho et al., 2020). Nonostante ciò, alcune ricerche suggeriscono che questi farmaci possano essere più efficaci di SSRI e SNRI in alcuni pazienti (Thase et al., 2021).

Il ruolo del placebo negli studi sull’efficacia degli antidepressivi

Il ruolo del placebo negli studi clinici sugli antidepressivi è stato ampiamente dibattuto (Rutherford et al., 2019). Alcuni studi suggeriscono che gli antidepressivi possano essere solo marginalmente più efficaci del placebo nel trattamento della depressione (Kirsch et al., 2008). Tuttavia, una revisione sistematica e metanalisi condotta da Cipriani et al. (2018) ha rilevato che gli antidepressivi erano significativamente più efficaci del placebo nel trattamento della depressione maggiore.

Fattori che influenzano l’efficacia degli antidepressivi

L’efficacia degli antidepressivi può essere influenzata da una serie di fattori, tra cui la gravità della depressione, la durata del trattamento e la presenza di comorbidità. Ad esempio, un’analisi condotta da Fournier et al. (2010) ha rilevato che gli antidepressivi erano più efficaci nei pazienti con depressione più grave rispetto a quelli con sintomi più lievi. Inoltre, gli studi suggeriscono che l’efficacia degli antidepressivi possa aumentare con la durata del trattamento (Spielmans et al., 2013).

Meccanismi d’azione degli antidepressivi

Gli antidepressivi agiscono attraverso vari meccanismi d’azione per aumentare la disponibilità di neurotrasmettitori, come la serotonina, la norepinefrina e la dopamina, nel sistema nervoso centrale. Questi meccanismi d’azione sono alla base dell’efficacia terapeutica degli antidepressivi nel trattamento della depressione e di altri disturbi psichiatrici. Tuttavia, è importante notare che non tutti gli antidepressivi sono ugualmente efficaci per tutti i pazienti, e la scelta del farmaco appropriato deve essere basata su una valutazione individuale delle esigenze del paziente e dei potenziali effetti collaterali.

Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI)

Gli SSRI agiscono aumentando i livelli extracellulari di serotonina (5-HT) nel sistema nervoso centrale (SNC), inibendo il processo di ricaptazione della serotonina nelle terminazioni nervose presinaptiche. Questo meccanismo porta ad un aumento della disponibilità di serotonina nel SNC, migliorando l’umore e riducendo i sintomi della depressione.

Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina e Norepinefrina (SNRI)

Gli SNRI agiscono in modo simile agli SSRI, ma inibiscono anche la ricaptazione della norepinefrina (NE). L’aumento dei livelli di serotonina e norepinefrina nel SNC porta ad un miglioramento dell’umore e una riduzione dei sintomi della depressione.

Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO)

Gli IMAO inibiscono l’attività dell’enzima monoamino ossidasi (MAO), che è responsabile della degradazione delle monoamine, come serotonina, norepinefrina e dopamina, nel SNC. L’inibizione della MAO aumenta la disponibilità di queste monoamine, alleviando i sintomi della depressione .

Antidepressivi Triciclici (TCA)

I TCA agiscono inibendo la ricaptazione di serotonina e norepinefrina, aumentando così i loro livelli nel SNC. Inoltre, i TCA hanno effetti antagonisti sui recettori colinergici, istaminergici e adrenergici, che possono contribuire all’efficacia antidepressiva e agli effetti collaterali di questi farmaci.

Antidepressivi atipici

Gli antidepressivi atipici sono una classe eterogenea di farmaci che agiscono attraverso meccanismi d’azione diversi rispetto alle classi precedenti. Tra questi, il bupropione è un inibitore della ricaptazione della dopamina e della norepinefrina, mentre la mirtazapina è un antagonista dei recettori serotoninergici 5-HT2 e 5-HT3 e dei recettori alfa-2 adrenergici. Questi meccanismi d’azione diversi possono offrire vantaggi terapeutici in alcune popolazioni di pazienti e per il trattamento di sintomi specifici della depressione.

Effetti degli antidepressivi a livello cerebrale

Gli antidepressivi sono ampiamente utilizzati per il trattamento di disturbi mentali come la depressione, l’ansia e il disturbo ossessivo-compulsivo. Negli ultimi decenni, è stato condotto un numero crescente di studi per esaminare gli effetti a lungo termine degli antidepressivi sulle strutture cerebrali. Questo articolo offre una panoramica dei risultati di tali studi e discute gli effetti potenziali delle terapie farmacologiche sulla plasticità neuronale e la funzione cognitiva.

Effetti degli antidepressivi sulla plasticità neuronale

Gli antidepressivi influenzano una vasta gamma di processi cellulari e molecolari nel cervello, tra cui la modulazione della plasticità sinaptica e la neurogenesi (Duman, 2018). Diverse ricerche suggeriscono che gli antidepressivi agiscano attraverso l’attivazione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), che a sua volta promuove la plasticità sinaptica e la neurogenesi ippocampale (Castrén & Kojima, 2017).

Uno studio di autopsia condotto da Boldrini et al. (2018) ha rilevato un aumento della neurogenesi ippocampale nei pazienti trattati con antidepressivi rispetto ai controlli non trattati, suggerendo che l’uso a lungo termine di questi farmaci possa avere effetti positivi sulla plasticità cerebrale.

Effetti degli antidepressivi sulla funzione cognitiva

Gli effetti degli antidepressivi sulla funzione cognitiva sono complessi e possono variare a seconda del tipo di farmaco e del contesto clinico. Alcuni studi hanno rilevato miglioramenti della funzione cognitiva in seguito al trattamento con antidepressivi, mentre altri hanno rilevato effetti negativi o neutrali (McIntyre et al., 2013).

Uno studio longitudinale condotto da Köhler et al. (2016) ha esaminato l’impatto del trattamento antidepressivo sulla cognizione in un campione di pazienti con disturbo depressivo maggiore. I risultati hanno mostrato miglioramenti significativi nella memoria di lavoro, nella velocità di elaborazione e nelle funzioni esecutive dopo il trattamento con antidepressivi.

Tuttavia, alcuni studi hanno suggerito che l’uso a lungo termine di antidepressivi può essere associato a un declino cognitivo (Goveas et al., 2011). Gli autori di questo studio hanno ipotizzato che tale declino possa essere dovuto a un effetto negativo degli antidepressivi sulla neuroplasticità e alla riduzione della neurogenesi ippocampale.

In sintesi, gli antidepressivi possono avere effetti complessi e a volte contrastanti sulle strutture cerebrali e sulla funzione cognitiva. Sebbene alcuni studi suggeriscano che gli antidepressivi possano promuovere la plasticità neuronale e migliorare la funzione cognitiva, altri studi mettono in evidenza possibili effetti negativi associati all’uso a lungo termine di questi farmaci. Ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere appieno gli effetti a lungo termine degli antidepressivi sul cervello e per identificare strategie terapeutiche ottimali che minimizzino gli effetti collaterali e massimizzino i benefici per la salute mentale dei pazienti.

STABILIZZATORI DELL’UMORE

Efficacia degli stabilizzatori dell’umore

Gli stabilizzatori dell’umore sono farmaci utilizzati nel trattamento di disturbi dell’umore, quali il disturbo bipolare e la depressione maggiore. La loro efficacia è stata ampiamente studiata e documentata in letteratura. Questo articolo illustra le ultime evidenze sull’efficacia degli stabilizzatori dell’umore e analizza i principali studi pubblicati negli ultimi anni.

Efficacia degli stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare

Gli stabilizzatori dell’umore, come il litio, l’acido valproico, la lamotrigina e alcuni antipsicotici atipici, sono considerati trattamenti di prima linea nel disturbo bipolare (Yatham et al., 2018). Recentemente, uno studio condotto da Chen et al. (2021) ha dimostrato che il litio è efficace nella prevenzione delle recidive sia depressive che maniacali e nella riduzione del rischio di suicidio nei pazienti affetti da disturbo bipolare.

Un’analisi sistematica di Kessing et al. (2020) ha evidenziato che l’acido valproico e la lamotrigina sono efficaci nella prevenzione delle recidive depressive, mentre gli antipsicotici atipici, come la quetiapina e l’aripiprazolo, sono utili nella gestione delle recidive maniacali.

Efficacia degli stabilizzatori dell’umore nella depressione maggiore

Gli stabilizzatori dell’umore sono stati studiati anche nel trattamento della depressione maggiore. Un recente studio di Gibbons et al. (2022) ha rilevato che la lamotrigina è efficace nel ridurre i sintomi depressivi in pazienti con depressione maggiore resistente al trattamento con antidepressivi.

Inoltre, una meta-analisi condotta da Zhang et al. (2021) ha rivelato che gli antipsicotici atipici, come la quetiapina, sono efficaci nel trattamento della depressione maggiore, sia in monoterapia che in associazione con antidepressivi.

Meccanismi d’azione degli stabilizzatori dell’umore

Questi farmaci agiscono modulando i neurotrasmettitori e le vie di segnalazione intracellulare, contribuendo a stabilizzare l’umore e prevenire le fluttuazioni emotive estreme (Goodwin et al., 2016).

Gli stabilizzatori dell’umore agiscono sui neurotrasmettitori, le molecole chimiche che consentono la comunicazione tra i neuroni nel cervello. Questi farmaci possono influenzare la sintesi, il rilascio, la ricaptazione o la degradazione dei neurotrasmettitori, regolando così la comunicazione neuronale e contribuendo al mantenimento dell’umore stabile (Bauer et al., 2010).

Serotonina

La serotonina è un neurotrasmettitore coinvolto nella regolazione dell’umore, del sonno e dell’appetito. Gli stabilizzatori dell’umore, come il litio, aumentano la disponibilità di serotonina nel cervello, contribuendo a stabilizzare l’umore (Malhi et al., 2013).

Dopamina

La dopamina è un altro neurotrasmettitore importante nella regolazione dell’umore. Gli stabilizzatori dell’umore possono agire sui recettori della dopamina, riducendo la loro attività e contribuendo a stabilizzare l’umore (Machado-Vieira et al., 2014).

Vie di segnalazione intracellulare

Gli stabilizzatori dell’umore possono anche influenzare le vie di segnalazione intracellulare, modulando l’attività dei secondi messaggeri e delle proteine che regolano la funzione cellulare (Geddes et al., 2000).

Inositolo

Il litio, uno stabilizzatore dell’umore di uso comune, agisce inibendo l’enzima inositol monofosfatasi, riducendo così la disponibilità di inositolo nelle cellule cerebrali. Questo effetto porta a una riduzione dell’attività del sistema dei fosfoinositidi, una via di segnalazione coinvolta nella regolazione dell’umore (Berridge et al., 1989).

Proteine chinasi

Gli stabilizzatori dell’umore possono anche influenzare l’attività delle proteine chinasi, enzimi che fosforilano altre proteine e regolano la loro funzione. Ad esempio, il valproato, un altro stabilizzatore dell’umore comune, aumenta l’attività della proteina chinasi C (PKC), un enzima coinvolto nella regolazione dell’umore (Quiroz et al., 2010).

Fattori neurotrofici
Gli stabilizzatori dell’umore possono influenzare la produzione e la funzione dei fattori neurotrofici, proteine che sostengono la sopravvivenza, la crescita e la differenziazione delle cellule nervose. Ad esempio, il litio e il valproato aumentano i livelli del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), che è stato implicato nella regolazione dell’umore e nella neuroplasticità (Hashimoto et al., 2002; Du et al., 2010).

Funzione mitocondriale
Alcuni stabilizzatori dell’umore possono migliorare la funzione mitocondriale, che a sua volta può contribuire alla stabilità dell’umore. Ad esempio, il litio può migliorare la funzione mitocondriale attraverso l’attivazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e la regolazione positiva delle proteine antiapoptotiche Bcl-2 (Chuang et al., 2002; Manji et al., 2012).

Gli stabilizzatori dell’umore agiscono attraverso una varietà di meccanismi per regolare l’umore e prevenire le fluttuazioni emotive estreme. Questi meccanismi includono la modulazione dei neurotrasmettitori, la regolazione delle vie di segnalazione intracellulare e la promozione della neuroplasticità e della funzione mitocondriale.

Effetti degli stabilizzatori dell’umore a lungo termine

Effetti degli stabilizzatori dell’umore sull’ippocampo

L’ippocampo è una regione cerebrale cruciale per la memoria e l’apprendimento. Studi preclinici e clinici hanno mostrato che gli stabilizzatori dell’umore possono avere effetti neuroprotettivi sull’ippocampo. In particolare, il litio sembra aumentare la neurogenesi, il processo di nascita di nuove cellule nervose, nell’ippocampo (Chen et al., 2000; Nery et al., 2021). Allo stesso modo, i farmaci anticonvulsivanti come il valproato e la lamotrigina sono stati associati a un aumento della proliferazione di cellule nervose e della sopravvivenza neuronale in modelli animali (Mora et al., 2007; Su et al., 2017). Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare gli effetti a lungo termine di questi farmaci sull’ippocampo umano.

Effetti degli stabilizzatori dell’umore sulla corteccia prefrontale

La corteccia prefrontale è coinvolta nella regolazione delle emozioni, nella pianificazione e nel ragionamento. Alcuni studi suggeriscono che gli stabilizzatori dell’umore possano influenzare la funzione e la struttura della corteccia prefrontale. Ad esempio, il litio è stato associato a un aumento della densità di materia grigia nella corteccia prefrontale in pazienti affetti da disturbo bipolare (Moore et al., 2000). Allo stesso modo, gli antipsicotici atipici, come la quetiapina e l’olanzapina, sono stati associati a un aumento della densità di materia grigia nella corteccia prefrontale in pazienti affetti da sch izofrenia (Goghari et al., 2011). Tuttavia, altri studi hanno riportato risultati contrastanti, suggerendo che gli effetti degli stabilizzatori dell’umore sulla corteccia prefrontale potrebbero essere complessi e dipendere da fattori come la durata del trattamento e la presenza di comorbilità (Vita et al., 2009; Fusar-Poli et al., 2013).

Effetti a lungo termine degli stabilizzatori dell’umore sulle connessioni cerebrali

Gli stabilizzatori dell’umore possono influenzare anche le connessioni tra le diverse regioni cerebrali. Studi di neuroimaging, come la risonanza magnetica funzionale (fMRI), hanno mostrato che il trattamento con litio può modulare la connettività funzionale tra l’ippocampo e la corteccia prefrontale in pazienti affetti da disturbo bipolare (Blumberg et al., 2003). Inoltre, il trattamento con antipsicotici atipici può influenzare la connettività funzionale tra diverse regioni cerebrali coinvolte nella regolazione delle emozioni e nella cognizione (Sambataro et al., 2010). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di questi farmaci sulle connessioni cerebrali rimangono in gran parte sconosciuti e richiedono ulteriori ricerche.

In conclusione gli stabilizzatori dell’umore sono farmaci essenziali per il trattamento di disturbi dell’umore, come il disturbo bipolare e la depressione. Sebbene siano efficaci nel controllare i sintomi a breve termine, gli effetti a lungo termine di questi farmaci sulle strutture cerebrali e sulle connessioni tra le regioni cerebrali restano in gran parte sconosciuti. Ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere meglio gli effetti a lungo termine degli stabilizzatori dell’umore sul cervello e per sviluppare strategie di trattamento più efficaci e sicure per i pazienti affetti da disturbi dell’umore.

CONFRONTO TRA ANTIDEPRESSIVI E STABILIZZATORI DELL’UMORE

Efficacia nel trattamento dei disturbi dell’umore

L’efficacia degli stabilizzatori nel trattamento della depressione maggiore è stata oggetto di studio negli ultimi anni. Le prove d’efficacia presenti in letteratura suggeriscono che possono essere utili nel trattamento della depressione maggiore. Tuttavia, è importante notare che la maggior parte degli studi ha esaminato l’uso di stabilizzatori dell’umore in combinazione con altri farmaci antidepressivi, piuttosto che come monoterapia.

Il litio è uno stabilizzatore dell’umore ben noto e ampiamente utilizzato nel trattamento del disturbo bipolare. Diversi studi hanno dimostrato che il litio può avere un effetto antidepressivo significativo anche nella depressione maggiore (Bauer et al., 2018; Nolen et al., 2019). Una revisione sistematica e meta-analisi ha rilevato che il litio era più efficace degli antidepressivi nel prevenire le ricadute depressive (Tondo et al., 2020).

La lamotrigina è un altro stabilizzatore dell’umore spesso utilizzato nel trattamento del disturbo bipolare. Alcuni studi hanno dimostrato che la lamotrigina può essere utile nel trattamento della depressione maggiore, specialmente quando combinata con altri farmaci antidepressivi (Geddes et al., 2009; Goodwin et al., 2016).

Il valproato è uno stabilizzatore dell’umore utilizzato principalmente per il trattamento dell’epilessia e del disturbo bipolare. Tuttavia, alcuni studi hanno suggerito che il valproato può essere efficace anche nel trattamento della depressione maggiore. Una revisione sistematica ha mostrato che il valproato era efficace nel ridurre i sintomi depressivi e nel migliorare il funzionamento globale dei pazienti (Cipriani et al., 2013).

EFFETTI COLLATERALI E SICUREZZA D’USO

Gli stabilizzatori dell’umore e gli antidepressivi sono farmaci essenziali nel trattamento dei disturbi dell’umore. Tuttavia, presentano effetti collaterali e potenziali rischi per la sicurezza d’uso che devono essere attentamente considerati e monitorati nel corso del trattamento. La scelta del farmaco appropriato deve tenere conto del profilo di sicurezza e degli effetti collaterali, oltre che dell’efficacia terapeutica.

Litio

Il litio è uno degli stabilizzatori dell’umore più utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare. Gli effetti collaterali più comuni includono tremori, polidipsia, poliuria, aumento di peso e disfunzioni tiroidee (Gitlin, 2016). Inoltre, l’uso del litio richiede un monitoraggio regolare dei livelli sierici, poiché il range terapeutico è molto vicino al range tossico (Malhi et al., 2012). La nefrotossicità rappresenta un rischio significativo nel trattamento a lungo termine con litio, con il rischio di sviluppare insufficienza renale cronica (Clos et al., 2015).

Anticonvulsivanti

Gli anticonvulsivanti, come il valproato e la lamotrigina, sono spesso utilizzati come stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare. Gli effetti collaterali più comuni del valproato includono aumento di peso, sonnolenza, tremori, alopecia e alterazioni epatiche (Cipriani et al., 2013). La lamotrigina può causare rash cutanei, cefalea, vertigini e disturbi gastrointestinali (Geddes & Miklowitz, 2013). Il rischio di malformazioni congenite nei neonati esposti al valproato in utero è significativamente più alto rispetto ad altre terapie farmacologiche (Meador et al., 2016).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Gli SSRI, come la fluoxetina e la sertralina, sono tra gli antidepressivi più prescritti. Gli effetti collaterali comuni includono nausea, insonnia, cefalea, aumento di peso e disfunzione sessuale (Ferguson, 2001). Sebbene il profilo di sicurezza sia generalmente buono, il rischio di sanguinamento, in particolare quello gastrointestinale, è aumentato in pazienti in trattamento con SSRI (de Abajo et al., 2012).

Inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI)

Gli SNRI, come la venlafaxina e la duloxetina, agiscono inibendo la ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina. Gli effetti collaterali comuni degli SNRI includono nausea, vertigini, secchezza delle fauci, insonnia, aumento della sudorazione, aumento di peso e disfunzione sessuale (Stahl et al., 2005). Gli SNRI presentano un profilo di sicurezza simile agli SSRI, ma possono causare un aumento della pressione sanguigna in alcuni pazienti (Thase, 2008).

Antidepressivi triciclici (TCA) e inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO)

Gli antidepressivi triciclici, come l’amitriptilina, e gli inibitori delle monoamino ossidasi, come la fenelzina, sono classi più vecchie di antidepressivi e vengono utilizzati meno frequentemente a causa del loro profilo di effetti collaterali e sicurezza meno favorevole rispetto agli SSRI e agli SNRI. Gli effetti collaterali comuni dei TCA includono secchezza delle fauci, stipsi, visione offuscata, ritenzione urinaria, sonnolenza e aumento di peso (Hirschfeld, 2012). Gli IMAO possono causare ipotensione ortostatica, aumento di peso, insonnia e interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose con altri farmaci e alimenti contenenti tiramina (Gillman, 2011).

CONCLUSIONI

Sia gli antidepressivi che gli stabilizzatori dell’umore sono trattamenti efficaci per i disturbi dell’umore, ma differiscono nei meccanismi d’azione, negli effetti a livello cerebrale e negli effetti collaterali. La scelta del trattamento appropriato dipende dalla condizione specifica, dalla gravità dei sintomi e dalle esigenze individuali del paziente. Gli studi futuri potrebbero ulteriormente chiarire i meccanismi d’azione e gli effetti a livello cerebrale di questi farmaci, contribuendo a migliorare la pratica clinica e il trattamento personalizzato dei disturbi dell’umore.

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