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La depressione è la principale causa di disabilità nel mondo, colpendo quasi 300 milioni di persone a livello globale (Herrman et al., 2019). Sebbene i sintomi depressivi possano essere ridotti dopo alcune settimane dall’inizio degli antidepressivi convenzionali, circa un terzo dei pazienti non riesce a raggiungere un recupero significativo (Corriger & Pickering, 2019). Di conseguenza, è in corso la ricerca di trattamenti efficaci per la depressione resistente al trattamento (TRD) (Shah 2016).
La TRD colpisce circa il 30% delle persone trattate per un episodio depressivo maggiore ed è associata a una maggiore gravità e rischio di recidiva della malattia, che si traduce in compromissioni funzionali prolungate, comorbidità mediche e aumento della suicidalità e della mortalità non suicidaria (Kverno & Mangano, 2021).
I farmaci antidepressivi monoaminergici sono ormai da diversi decenni il trattamento di prima linea per la depressione. Mentre in passato venivano usati antidepressivi triciclici (TCA) e inibitori delle monoaminoossidasi, entrambi gravati da importanti effetti collaterali, dagli anni ’90 la cura della depressione è stata rivoluzionata dalla messa in commercio dei farmaci inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Quest’ultimi sono farmaci più selettivi dei TCA e associati a effetti collaterali più lievi.
Nell’ultimo decennio, fatta eccezione per l’immissione sul mercato di nuove molecole serotoninergiche sempre più selettive e ripulite da effetti collaterali fastidiosi (pensiamo alla Vortioxetina per gli effetti collaterali sessuali e alla Desvenlafaxina per la nausea), non si sono registrati grandi cambiamenti nella farmacodinamica: si trattava sempre di farmaci monoaminergici, che agivano prevalentemente sui recettori serotoninergici e/o su quelli noradrenergici e /o dopaminergici. Unica eccezione a tale meccanismo è stata probabilmente solo l’Agomelatina, farmaco che agisce sui recettori della melatonina e che non ha certo ottenuto la notorietà dei farmaci monoaminergici. Nonostante la discreta efficacia, una nota negativa associata ai farmaci che agiscono sulle monoamine è rappresentata dalla lentezza della loro azione terapeutica: mediamente impiegano circa 4 settimane per iniziare a funzionare.
Nel marzo 2019, l’Esketamina intranasale, iniziata in associazione con un antidepressivo convenzionale, è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per gli adulti con TRD. L’Agenzia europea per i medicinali ha concesso l’approvazione regolatoria per l’Esketamina intranasale per la TRD nel dicembre 2019. (McIntyre et al., 2021). L’Esketamina è l’enantiomero (S-ketamina) della ketamina, 4 volte più potente di quest’ultima sul recettore NMDA, per cui somministrabile a dosaggi più bassi della ketamina racemica, così da ridurre l’effetto dissociativo dose-dipendente (Correia-Melo et al., 2018). L’Esketamina rappresenta un cambiamento rispetto agli antidepressivi tradizionali in quanto il suo meccanismo famacodinamico principale non coinvolge i recettori delle monoamine (anche se in realtà ha un’azione anche su quelli) ma il recettore NMDA del glutammato (McIntyre et al., 2021). La sua azione non si limita però al sistema glutammatergico ma coinvolge anche il sistema gabaergico, alcuni recettori degli oppioidi e il sistema monoaminergico. Come antagonista dell’NMDA, l’esketamina provoca un aumento del rilascio di glutammato che stimola il GLUR2 (recettore del glutammato) e migliora la segnalazione neurotrofica. Di conseguenza, altera le funzioni cerebrali che regolano le emozioni e l’umore. Un effetto collaterale possibile è la dissociazione, essendo la Ketamina un anestetico dissociativo, e questo potrebbe determinare un potenziale di abuso.
Un’altro filone della ricerca sulla TRD si sta focalizzando sulle alterazioni immunologiche/infiammatorie associate alla depressione. Nei pazienti con scarsa risposta ai farmaci tradizionali sono state osservate varie anomalie dei biomarker immuno-infiammatori, aumentando così l’interesse per la ricerca di target immunologici della depressione. La depressione è stata associata a livelli elevati di citochine pro-infiammatorie e proteine della fase acuta nel sangue e nel liquido cerebrospinale (CSF), una diminuzione della risposta immunitaria adattativa, differenze nel numero di specifici tipi di cellule immunitarie, una propensione verso l’autoimmunità, una maggiore attivazione della microglia e altri cambiamenti immunitari (Drevets et al., 2022). Alcuni ricercatori hanno quindi provato a individuare i criteri che potessero distinguere i pazienti depressi con alterazioni immunologiche come sottogruppo tra i pazienti affetti da depressione. Come ci segnalamo Drevets et al., sebbene non esista uno standard definitivo per ottimizzare la selezione dei pazienti con depressione per le terapie immunodirette, alcuni pattern di tratti fenotipici comuni nei pazienti con marcatori infiammatori elevati sono evidenti all’interno dell’insieme più eterogeneo di sintomi della depressione. Prove convincenti suggeriscono che l’infiammazione può avere effetti specifici sull’anedonia e sull’elaborazione cognitiva degli stimoli gratificanti (rewarding stimuli) piuttosto che un impatto equo su tutti i sintomi del DSM-5 (Drevets et al., 2022).
Come lo sviluppo di farmaci con target recettoriali glutammatergici, anche l’individuazione di target immunologici (nonché l’attuale fermento intorno all’uso di psichedelici quali la psilocibina) ci permette di ampliare le frecce al nostro arco nella terapia della depressione resistente, visto che ad oggi diversi pazienti sviluppano effetti collaterali o rispondono solo parzialmente ai farmaci esistenti.
Appare necessario, che la ricerca futura sui farmaci per la depressione, in particolare per la TRD, si focalizzi sempre più su target alternativi ai classici recettori monoaminergici, permettendo di individuare trattamenti sempre più specifici per sottotipi di pazienti depressi, mirando alla psichiatria di precisione.
L’articolo è stato scritto dalla dott.ssa Francesca Chiarello – Psicologa Psicoterapeuta
Bibliografia
Correia-Melo, Fernanda S. MDa; Leal, Gustavo C. et al. Comparative study of esketamine and racemic ketamine in treatment-resistant depression: Protocol for a non-inferiority clinical trial. Medicine 97(38):p e12414, September 2018. | DOI: 10.1097/MD.0000000000012414
Corriger A, Pickering G. Ketamine and depression: a narrative review. Drug Des Devel Ther. 2019 Aug 27;13:3051-3067. doi: 10.2147/DDDT.S221437. PMID: 31695324; PMCID: PMC6717708.
Drevets WC, Wittenberg GM, Bullmore ET, Manji HK. Immune targets for therapeutic development in depression: towards precision medicine. Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar;21(3):224-244. doi: 10.1038/s41573-021-00368-1. Epub 2022 Jan 17. PMID: 35039676; PMCID: PMC8763135.
Herrman H, Kieling C, McGorry P, Horton R, Sargent J, Patel V. Reducing the global burden of depression: a Lancet-World Psychiatric Association Commission. Lancet. 2019 Jun 15;393(10189):e42-e43. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32408-5. Epub 2018 Oct 25. PMID: 30482607.
Kverno KS, Mangano E. Treatment-Resistant Depression: Approaches to Treatment. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2021 Sep;59(9):7-11. doi: 10.3928/02793695-20210816-01. Epub 2021 Sep 1. PMID: 34459676.
McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB et al. Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021 May 1;178(5):383-399. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.20081251. Epub 2021 Mar 17. PMID: 33726522; PMCID: PMC9635017.
Shah AA, 2016. Novel Approaches for Managing Treatment-Resistant Depression . Psychiatr. Ann. 46, 220–222.
